Medline - catalog
Медлайн - каталог


        

 
 

 

 

 

медицинская консультация

 

Методы лечения опухолей

 

 

 

Общие принципы

1. Лечение опухолей — радикальное и паллиативное.

а. Радикальное лечение направлено на ликвидацию опухоли и предполагает возможность полного выздоровления либо длительной ремиссии.

б. Паллиативное лечение применяют при невозможности проведения радикальной терапии. Лечение приводит к удлинению жизни и уменьшению страданий. Риск рецидива достаточно велик, хотя первоначально больной может чувствовать себя полностью здоровым.

2. Обычная программа лечения включает сочетание хирургического, лучевого лечения, химиотерапию и (в некоторых случаях) использование модификаторов биологического ответа (иммуномодуляторы).

3. Лечение следует планировать с учётом специфических нужд данного больного. Составление плана терапии и его выполнение облегчает координацию усилий патологоанатома, онколога, лучевого терапевта и других специалистов.

Б. Комплексное лечение. Большинство онкологических больных лечат хирургически и с применением лучевой терапии, химиотерапии и иммунотерапии. Выбор метода лечения зависит от характера заболевания, стадии, гистологического типа опухоли, возраста больного, наличия сопутствующих заболеваний и цели лечения (излечение или паллиативное вмешательство).

1. Как хирургическое вмешательство, так и лучевая терапия воздействует на первичную опухоль и регионарные лимфатические узлы. Ни тот, ни другой метод не влияет на области отдалённого распространения.

2. Химиотерапия и иммунотерапия — системные методы лечения, способны воздействовать на области отдалённого распространения.

3. Дополнительное лечение — системная терапия, применяемая после местного лечения (например, резекции) при высоком риске наличия микроскопического очага в лимфатических узлах или отдалённых органах. У значительной части таких больных развивается рецидив, цель дополнительного лечения — уничтожение этих удалённых и микроскопических очагов опухоли.

4. Комплексное лечение. Использует преимущества каждого метода лечения для компенсации недостатков других.

а. Рак молочной железы. Для местного лечения применяют хирургическое вмешательство (мастэктомия, тилэктомия) плюс облучение. Для определения состояния подмышечных лимфатических узлов применяют хирургическое вмешательство, послеоперационная химиотерапия необходима для уменьшения вероятности метастазирования опухоли у больных с поражёнными узлами.

б. Опухоль лёгких. Предоперационное облучение в ряде случаев уменьшает размер опухоли и делает её операбельной.

в. Саркома конечности. Для диагностики применяют инцизионную биопсию; для уменьшения размера опухоли — предоперационную лучевую терапию; для первоначального местного лечения — радикальную местную резекцию; для дальнейшего лечения необходимы послеоперационная лучевая терапия и химиотерапия.

В. Хирургия злокачественных опухолей. Принципы хирургии основаны на удалении опухоли с целью излечения. Для предотвращения диссеминирования опухолевых клеток при хирургическом вмешательстве все иссечения проводят через здоровую ткань. Опухоли должны подвергаться минимальному воздействию с целью предотвращения распространения по сосудистой системе; сосудистую ножку опухоли перевязывают как можно раньше. Для предотвращения распространения по лимфатической системе применяют те же меры; кроме того, область дренирующих опухоль лимфатических узлов удаляют вместе с опухолью.

1. Лечебная резекция. Существует несколько типов лечебных резекций, различающихся в зависимости от размера опухоли и её природы.

а. Широкая местная резекция — метод лечения низкозлокачественных опухолей, не метастазирующих в регионарные лимфатические узлы и не проникающих глубоко в окружающие ткани (например, базально-клеточная карцинома кожи или смешанная опухоль слюнной железы).

б. Радикальная местная резекция применяется при опухолях, глубоко проникающих в окружающую ткань (например, при саркоме конечности резекция включает полное иссечение и мышечной лакуны, где находится опухоль).

в. Радикальная резекция с удалением путей оттока лимфы en bloc применяется при опухолях, метастазирующих в регионарные лимфатические узлы (например, при раке толстой кишки удаляют одним блоком сегмент кишки, брыжейку и регионарные лимфатические узлы).

г. Сверхрадикальная резекция. Удаляют значительную часть тела; её применяют лишь при локальных опухолях с низкой вероятностью метастазирования. Например, тазовая экстирпация (удаление прямой кишки, мочевого пузыря, матки и всех тазовых лимфатических узлов и мягких тканей) при локально распространённых опухолях прямой кишки, шейки матки, матки или мочевого пузыря.

2. Другие резекции

а. Удаление рецидивной опухоли обычно осуществимо при локализованных низкозлокачественных рецидивах. Например, регионарный (в лимфатический узел) рецидив рака толстой кишки, местный (в послеоперационном анастомозе) рецидив любой опухоли ЖКТ и местный рецидив рака кожи.

б. Уничтожение метастатических опухолей осуществимо в нескольких случаях. Два наиболее частых — отдельные метастазы в печени при раке толстой кишки и лёгочные метастазы (особенно при саркомах, чувствительных к химиотерапии).

в. Паллиативное хирургическое вмешательство применяют для облегчения или предотвращения определённого симптома (без цели излечения). Например, удаление обтурирующего или кровоточащего рака толстой кишки у больного с метастазами в печени.

г. Частичное иссечение — удаление большей части опухоли с сохранением её остатков. Применяют при неудалимых опухолях, прорастающих жизненно важные структуры. Основание для такого подхода — остающееся меньшее количество опухолевых клеток более чувствительно к химио- или лучевой терапии.

Г. Лучевая терапия. Половине всех онкологических больных необходимо проведение лучевой терапии на каком-либо этапе заболевания.

1. Тип лучевой терапии

а. Лучевая терапия (как самостоятельная, так и в сочетании с химиотерапией и хирургическим вмешательством) может быть радикальной при некоторых формах рака (например, болезнь ХЏджкена, некоторые карциномы головы и шеи).

б. Лучевая терапия может носить паллиативный характер (например, при запущенном раке молочной железы, для купирования болей при метастазах в кости).

2. Лучевую терапию можно применять самостоятельно или в комбинации с химиотерапией или хирургическим лечением.

а. Химиотерапия может применяться вместе или до лучевого лечения для повышения эффективности последнего.

(1) Например, пиримидин действует как лучевой сенсибилизатор при проведении лучевой терапии.

(2) Комбинированная терапия может вызывать тяжёлые токсические реакции. Классический пример — эффект возврата лучевой реакции — развитие усиленной (или реактивной) местной реакции в ранее облучённой области при одновременном введении доксорубицина и/или метотрексата.

б. Лучевую терапию можно использовать до хирургического лечения для подавления метастазов или с целью регрессии опухоли, а также после операции для повышения её эффективности. Предоперационное облучение часто вызывает послеоперационные осложнения, включая плохое заживление ран и образование свищей.

3. Побочные эффекты. Большинство больных страдает от общих или местных побочных эффектов лучевого воздействия, особенно получившие большую дозу облучения (например, при раке головы и шеи).

а. Лучевые реакции и повреждения

(1) Острые местные эффекты (в основном отёк и воспаление) наблюдают в течение нескольких дней или недель от момента облучения.

(2) Хронические эффекты (такие как фиброз и рубцевание) могут проявляться в течение нескольких месяцев или даже лет после лучевой терапии.

б. Тяжесть неблагоприятных реакций зависит от локализации, размера облучаемого поля, типа источника и варианта применения доз (например, общая доза, доза за 1 сеанс, мощность дозы). Местные эффекты могут быть уменьшены путём:

(1) точного определения опухолевого поля с помощью радиологической техники (например, КТ и МРТ);

(2) исключением прямого действия радиации на жизненно важные органы (например, спинной мозг);

(3) защитой нормальной ткани от облучения;

(4) уменьшением площади облучаемого поля в ходе лечебного курса.

в. Общее воздействие на организм лучевой терапии: недомогание, утомляемость, анорексия, подавление кроветворения; общие симптомы особенно характерны для больных, получивших одновременно химиотерапию и лучевое лечение.

г. Кожные реакции наблюдают после применения высоких доз облучения участков кожного покрова (например, грудной клетки после мастэктомии) или женских половых органов (например, вульвы). Повторное облучение или некорректное использование метода стыкующихся полей (с наложением одного поля облучения на другое) способно вызывать множественные реакции.

(1) Острые реакции проявляются эритемой, сухой десквамацией с зудом, а также влажной десквамацией эпителия.

(2) Повреждённая область должна быть чистой и сухой. Дополнительное лечение включает:

(а) местную аппликацию мазей с витаминами А и D, жидкого масла для детей;

(б) очищение поражённого участка раствором перекиси водорода и физиологического раствора (в соотношении 1:1),

(в) местное применение кортикостероидов.

(3) Больные не должны носить одежду, раздражающую повреждённую область, и избегать действия прямых солнечных лучей.

д. Облучение головы или шеи высокими дозами вызывает реакции полости рта и глотки — воспаление слизистой оболочки, боль, анорексию, сухость во рту, кариес зубов.

(1) Для ослабления подобных реакций необходимо строгое соблюдение гигиены полости рта, местное применение анестетиков, препаратов, регулирующих слюноотделение, правильное питание.

(2) В тяжёлых случаях может возникнуть необходимость в организации питания через желудочный зонд или гастростому.

е. Желудочно-кишечные реакции наблюдают при использовании доз свыше 40–55 Гр.

(1) Эзофагит обычно проходит к 7–10 дню; больные предрасположены к кандидозным поражениям. Лечение: антациды, жидкая диета и местные анестетики.

(2) Лучевой гастрит или энтерит могут проявляться тошнотой, рвотой, диареей, болью в животе, потерей аппетита, кровотечением. Лечение:

(а) противорвотные средства (например, прохлорперазин, триметобензамид);

(б) антидиарейные средства,

(в) жидкая, легко усваиваемая диета с низким содержанием жира;

(г) диетические добавки.

(3) Воспаление прямой кишки сопровождают кровотечения и/или боль. Состояние больного облегчает соответствующая диета, клизмы со стероидными препаратами.

ж. Лучевая пневмония с кашлем, одышкой, болью в грудной клетке обычно развивается после облучения значительного объёма лёгкого. Состояние купируют назначением преднизолона 4 раза в день по 15 мг (стероиды следует отменять постепенно для предотвращения синдрома отмены).

з. Поражения ЦНС можно наблюдать как во время курса терапии, так и спустя долгое время после лечения.

(1) Острые симптомы, сопровождающие облучение черепа: тупая продолжительная головная боль, признаки повышенного внутричерепного давления (ВЧД), тошнотЊ и рвота. При назначении дексаметазона (4 мг 4 раза в день) — быстрое исчезновение симптомов.

(2) Отсроченные симптомы: нарушения кратковременной (оперативной) памяти, патология белого вещества мозга, расширение желудочков и появление очагов обызвествления.

(3) Синдром сонливости (гиперсомния и утомление) наблюдают в течение многих недель и месяцев после облучения черепа (особенно у больных, получавших инъекции химиопрепаратов под оболочки мозга).

и. Подавление костномозгового кроветворения возникает при облучении методом широкого поля, применяемым при лечении лимфогранулёматоза (болезни ХЏджкена) и раковых опухолей области таза, что в особенности выражено у пациентов, одновременно получавших химиотерапию. При лейкопении или тромбоцитопении часто необходима гемотрансфузионная терапия. Развитие анемии наблюдается редко. При снижении уровня Hb ниже 9 г% проводится гемотрансфузия.

Д. Химиотерапия

1. Введение. Последние 30 лет терапию онкозаболеваний характеризует всё более возрастающее использование цитотоксических фармакологических агентов. Сочетание химиотерапии с хирургической операцией и/или лучевым лечением увеличивает продолжительность жизни и частоту полной ремиссии при многих злокачественных новообразованиях.

а. Химиотерапевтические эффекты. Сама по себе химиотерапия не способна обеспечить полного выздоровления в большинстве случаев злокачественных опухолей у взрослых. Эффект от применения фармакологических препаратов почти всегда неполный, кратковременный, с минимальным увеличением выживаемости (или даже без изменения продолжительности жизни). Химиотерапевтические эффекты определяют как полные, частичные, вызывающие стабилизацию заболевания или его прогрессирование.

(1) Полный эффект подразумевает полное разрушение опухоли.

(2) Частичный эффект определяет уменьшение размера опухоли на 50% и более.

(3) Стабилизация болезни означает либо уменьшение размера опухоли менее чем на 50%, либо увеличение менее чем на 25% всей массы опухолевой ткани.

(4) Прогрессирование болезни предполагает увеличение на 25% и более размеров всех опухолевых очагов или появление нового очага, рассматриваемого как метастаз.

б. Комбинированная химиотерапия использует препараты, очень эффективные по отношению к некоторым типам опухолей. Сочетание химиопрепаратов включает эффекты разнообразных цитотоксических механизмов, что приводит к различным побочным эффектам. Если препараты обладают одними и теми же побочными эффектами, то дозу каждого препарата соответственно уменьшают. По сравнению с монотерапией каким-либо одним препаратом комбинированная химиотерапия повышает лечебный эффект. Одновременно с разрушением раковых клеток с помощью нескольких цитотоксических механизмов комбинированная химиотерапия может предотвращать или замедлить развитие лекарственной устойчивости.

в. Большинство широко используемых химиопрепаратов, их механизмы действия, терапевтическое применение, токсичность рассмотрены в последующих разделах. Особенности применения, изменения дозировок и взаимоотношения отдельных препаратов приведены ниже (табл. 1–8).

Табл. 1–8. Типы основных химиотерапевтических препаратов, используемых при онкологических заболеваниях

Алкилирующие вещества

Алкалоиды Vinca rosea

Антибиотики

Антиметаболиты

Аналоги платины

Разные препараты

Азотистые аналоги иприта

Винкристин

Даунорубицин (дауномицин)

Метотрексат

Цисплатин

Этопозид

Мехлорэтамин (эмбихин)

Ифосфамид

Циклофосфамид

Хлорамбуцил (хлорбутин)

Мелфалан

Винбластин

Доксорубицин

Пликамицин (митрамицин)

Митомицин

Блеомицин

Митоксантрон

5-ФУ

Флоксуридин

Меркаптопурин

Цитарабин

Тиогуанин

Пентостатин

Карбоплатин

Прокарбазин

Нитрозомочевина

Кармустин

Ломустин

Стрептозоцин

 

 

 

 

 

Алкилсульфонаты

Бусульфан (миелосан)

 

 

 

 

 

Этиленимины и метилмеламины

ТиоТЭФ (тиофосфамид)

Гексаметилмеламин

 

 

 

 

 

Тиазены

Дакарбазин

 

 

 

 

 

2. Алкилирующие агенты

а. Механизм действия

(1) Алкилирующие вещества атакуют нуклеофильные группы и образуют ковалентные связи. Токсические эффекты алкилирующих агентов обусловлены образованием свободных радикалов и алкилированием ДНК, РНК и белков. Препараты подавляют репликацию и транскрипцию ДНК, способны проявлять цитотоксическую, мутагенную и канцерогенную активность.

(2) Алкилирование может происходить в пролиферирующих и непролиферирующих клетках, т.к. вещества, вызывающие алкилирование, неспецифичны для фаз клеточного цикла. В то же время пролиферирующие клетки опухоли более чувствительны к повреждающему действию подобных препаратов.

б. Лекарственная устойчивость к алкилирующим веществам встречается нередко, обусловлена снижением накопления лекарства в резистентных клетках, повышением фармакологической инактивации алкилирующих агентов, быстрым восстановлением повреждений, вызванных этими препаратами, повышением количества внутриклеточных сульфгидрильных групп (например, свободных тиолов), конкурирующих с другими мишенями (например, ДНК) во внутриклеточной нейтрализации лекарственного препарата. При снижении эффекта хорошие результаты даёт замена одного препарата на другой алкилирующий агент.

в. Классы алкилирующих препаратов. По химическому составу алкилирующие агенты разделяют на пять классов: азотистые аналоги иприта, нитрозомочевина, алкилсульфонаты (миелосан), этиленимины и метилмеламины, триазены (дакарбазин).

(1) Азотистые аналоги иприта

(а) Мехлорэтамин (эмбихин)

(i) Показания к применению: лимфогранулёматоз (болезнь ХЏджкена); в качестве склерозирующего средства при плевральных выпотах, содержащих опухолевые клетки; для местного применения в разбавленном растворе при грибовидном микозе (болезнь АлибЌра–БазЌна).

(ii) Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, тошнотЊ, рвота, облысение, бесплодие.

(б) Циклофосфамид

(i) Показания к применению: лимфогранулёматоз, нехЏджкенские лимфомы, хронический лимфолейкоз, множественная миелома, мелкоклеточный рак лёгкого, рак молочной железы, рак яичников, саркомы, нейробластома, опухоли у детей; в сочетании с облучением всего тела при трансплантации костного мозга.

(ii) Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, выпадение волос, тошнотЊ и рвота, бесплодие, геморрагический цистит (может быть предотвращён потреблением большого количества жидкости).

(в) Ифосфамид

(i) Показания к применению: рак яичка, яичников, шейки матки; мягкотканные саркомы, нехЏджкенские лимфомы; в комбинации при интенсивных режимах химиотерапии.

(ii) Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, бесплодие, поражение ЦНС (можно ослабить назначением небольших доз наркотиков, противорвотных средств и других препаратов, активно действующих на ЦНС); возможно повреждение почек; геморрагический цистит (может быть предотвращён потреблением большого количества жидкости, облучением мочевого пузыря, фракционированием дозы).

(г) Мелфалан

(i) Показания к применению: миелома, макроглобулинемия, рак молочной железы, рак яичников.

(ii) Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, тошнотЊ и рвота, изредка облысение, бесплодие.

(д) Хлорамбуцил (хлорбутин)

(i) Показания к применению: хронический лимфолейкоз, макроглобулинемия, нехЏджкенские лимфомы.

(ii) Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения (вначале слабое и легко обратимое после прекращения приёма); рвота, выпадение волос, кожные высыпания, бесплодие, реже — поражения печени.

(2) Нитрозомочевина

(а) Кармустин

(i) Показания к применению: злокачественные опухоли головного мозга, лимфогранулёматоз, множественная миелома.

(ii) Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, тошнотЊ и рвота, токсическое поражение печени (умеренное и обратимое); возможно развитие межуточной пневмонии и нефропатологии.

(б) Ломустин

(i) Показания к применению: лимфомы, опухоли мозга, рак толстой кишки.

(ii) Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения (развивается медленно); тошнотЊ и рвота, дерматит, выпадение волос и преходящее поражение печени.

(в) Стрептозоцин

(i) Показания к применению: опухоли островковых клеток поджелудочной железы, карциноид.

(ii) Токсические эффекты: тошнотЊ и рвота, дуоденальные язвы, токсическое поражение почек, умеренное подавление костномозгового кроветворения, умеренная гепатотоксичность; непереносимость глюкозы.

(3) Алкилсульфонаты (бусульфан или миелосан)

(а) Показания к применению: хронический миелолейкоз.

(б) Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, бесплодие, пневмофиброз, гиперпигментация кожи.

(4) Этиленимины и метилмеламины

(а) ТиоТЭФ (тиофосфамид)

(i) Показания к применению: метастазирующий рак молочной железы, рак яичников, лимфомы, начальный рак мочевого пузыря; в качестве внутриполостной терапии при плевральных выпотах, содержащих раковые клетки; в качестве внутриоболочечной терапии при карциноматозе мозговых оболочек.

(ii) Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, бесплодие, изредка тошнотЊ и рвота.

(б) Гексаметилмеламин

(i) Показания к применению: рак яичников, мелкоклеточный рак лёгкого, лимфома, рак эндометрия, рак шейки матки.

(ii) Токсические эффекты: тошнотЊ и рвота, подавление костномозгового кроветворения, бесплодие, изменения настроения, периферические невропатии, снижение глубоких сухожильных рефлексов, парестезии, атаксия.

(5) Триазены (дакарбазин)

(а) Показания к применению: меланома с метастазами, лимфогранулёматоз, мягкотканные саркомы.

(б) Токсические эффекты: тошнотЊ и рвота, подавление костномозгового кроветворения, недомогание и слабая лихорадка, мышечные боли, изредка — поражение печени, иногда диарея.

3. Алкалоиды барвинка розового (Vinca rosea L.)

а. Механизм действия. Алкалоиды винбластин и винкристин, связываясь с микротрубочками, блокируют метафазу митоза.

б. Винкристин

(1) Показания к применению: острый лимфолейкоз, лимфогранулёматоз, нехЏджкенские лимфомы, мелкоклеточный рак лёгкого.

(2) Токсические эффекты: нейротоксичность (первые признаки — снижение глубоких сухожильных рефлексов, парестезии).

в. Винбластин

(1) Показания к применению: поздняя стадия лимфогранулёматоза, рак яичка, саркома КЊпоши.

(2) Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, запоры, нейротоксичность (менее выражена по сравнению с винкристином).

4. Антибиотики

а. Механизм действия. Продукты жизнедеятельности бактерий рода Streptomyces; подавляют синтез ДНК и РНК; усиливают активность регуляторов клеточного цикла.

б. Даунорубицин (дауномицин или рубомицин)

(1) Показания к применению: в комбинации с другими препаратами для лечения острого миелолейкоза.

(2) Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, тошнотЊ и рвота, выпадение волос, некрозы при попадании препарата вне сосуда, бесплодие, кардиомиопатия.

в. Доксорубицин

(1) Показания к применению: гемобластозы, саркомы, раковые опухоли молочной железы, лёгкого, желудка, мочевого пузыря, щитовидной железы и матки; некоторые плоскоклеточные раки, лимфогранулёматоз, нехЏджкенские лимфомы.

(2) Дозировка: необходимо осторожное применение у больных с сердечной недостаточностью; cтрогий контроль терапевтической концентрации доксорубицина при достижении дозы в 400 мг/м2; необходим режим продолжительной инфузии во избежание кардиомиопатии; при появлении признаков дисфункции печени доза препарата должна быть уменьшена.

(3) Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, кардиотоксичность, дерматиты, тошнотЊ и рвота, выпадение волос, гиперпигментация кожи, гиперчувствительность при облучении.

г. Пликамицин (митрамицин)

(1) Показания к применению: злокачественная гиперкальциемия, предотвращение рассасывания кости путём эффекта на остеокласты.

(2) Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, нарушения свёртывающей системы крови, гепатотоксичность, токсические поражения почек, тошнотЊ и рвота, диарея, стоматиты, кожные реакции.

д. Блеомицин

(1) Показания к применению обусловлены относительным отсутствием подавления миелоидного кроветворения; применяют при комбинированной терапии злокачественных опухолей яичка, диффузных лимфом, лимфогранулёматоза, плоскоклеточных раков головы и шеи, шейки матки.

(2) Токсические эффекты: пневмофиброз, дерматиты, выпадение волос, аллергические реакции, озноб, изредка гипотензия.

е. Митоксантрон

(1) Показания к применению: рак молочной железы, острый лейкоз, лимфома.

(2) Токсические эффекты: подавление миелопоэза, тошнотЊ и рвота, выпадение волос, увеличение показателей функциональных проб печени, изменение цвета мочи, кардиотоксичность при высоких дозах.

ж. Митомицин

(1) Показания к применению: раковые опухоли желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы и шеи, лёгких и шейки матки; также используют как лучевой сенсибилизатор в комбинации с 5-ФУ для лечения больных с плоскоклеточным раком ануса и прямой кишки, пищевода, головы и шеи.

(2) Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, тошнота и рвота, выпадение волос, нефротоксичность, гемолитический синдром, повреждение лёгких, кардиотоксичность.

5. Антиметаболиты

а. Механизм действия. Большинство препаратов действует на S-фазу митоза путём:

(1) замещения нормальных метаболитов,

(2) конкуренции с нормальными метаболитами за связывание с каталитическим центром фермента,

(3) конкуренции с нормальными метаболитами за связывание с аллостерическими центрами ферментов и с клеточными рецепторами.

б. Метотрексат

(1) Показания к применению: по лечебной схеме при остром лимфолейкозе, остеогенной саркоме, нехЏджкенской лимфоме, хорионэпителиоме; в комбинированной химиотерапии рака молочной железы, мочевого пузыря и плоскоклеточных раков головы и шеи; вводят под оболочки мозга при их карциноматозе и лейкозной инфильтрации.

(2) Применение

(а) Высокие дозы метотрексата следует вводить вместе с лейковорином (для защиты нормальных клеток от высоких доз метотрексата и предупреждения токсического эффекта). Подобную схему можно применять лишь у больных с нормальной функцией почек и большим объёмом диуреза с щелочной реакцией мочи. Следует контролировать сывороточные концентрации метотрексата.

(б) Дозировку препарата следует уменьшить у больных со сниженным клиренсом креатинина и у больных с асцитом и плевральным выпотом.

(3) Токсические эффекты

(а) Взаимодействие лекарств. Применение в сочетании с препаратами, связывающими белки (например, аспирин, сульфаниламиды, фенитоин), может усиливать токсичность метотрексата. Подобные препараты могут вытеснять метотрексат из комплексов с белком и вызывать повышение его концентрации в сыворотке. НПВС также повышают токсичность метотрексата.

(б) При приёме токсических доз возникает угнетение костномозгового кроветворения, гастриты, колиты, энтериты. Неврологическая симптоматика возникает при введении препарата под оболочки мозга. Стоматиты, диарея, тошнотЊ и рвота, поражения почек встречают редко. При повторном длительном введении препарата иногда развивается фиброз печени.

в. 5-Фторурацил (5-ФУ)

(1) Показания к применению: аденокарцинома молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, желудка, поджелудочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, пищевода, кожи, ануса, лимфомы.

(2) Взаимодействие с другими препаратами. Тимидин усиливает включение 5-ФУ в РНК. Лейковорин способствует образованию комплекса (5-фтор-2`-дезоксиуридин-5`-фосфат, лейковорина и дегидрофолатредуктаз), повышает в 2–3 раза противоопухолевую активность при раке толстой кишки.

(3) Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, тошнотЊ и рвота, диарея, выпадение волос, гиперпигментация кожи, изредка мозжечковая атаксия, боли в грудной клетке, ишемия миокарда.

г. Флоксуридин. Сходен с 5-ФУ и не имеет перед ним преимуществ. Исключение составляют случаи терапии метастазов рака толстой кишки в печень (инфузия препарата в печёночную артерию через постоянный катетер, что приводит к повышенному, по сравнению с 5-ФУ, содержанию флоксуридина в печени).

д. Меркаптопурин

(1) Показания к применению: в поддерживающих схемах при острых лейкозах.

(2) Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, изредка тошнотЊ и рвота, потеря аппетита, стоматиты, диарея; при введении высоких доз сухие высыпания, желтуха и токсическое поражение печени, внутрипечёночный холестаз.

е. Цитарабин

(1) Показания к применению: острый нелимфоцитарный лейкоз, острый лимфолейкоз, бластный криз при хроническом миелолейкозе; в низких дозах у больных с начальной фазой лейкоза.

(2) Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения; при применении в высоких дозах тошнотЊ и рвота, потеря аппетита, стоматиты, гриппоподобный синдром, гепатотоксичность, мозжечковая атаксия.

ж. Тиогуанин

(1) Показания к применению: острый нелимфоцитарный лейкоз.

(2) Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения.

з. Пентостатин

(1) Показания к применению: лимфопролиферативные заболевания, волосатоклеточный лейкоз.

(2) Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, иммунодепрессия, тошнотЊ и рвота, почечная недостаточность, конъюнктивит, лихорадка, нарушения функции печени.

6. Соединения платины (аналоги платины)

а. Механизм действия. Соединения платины взаимодействуют с ДНК, образуя межцепочечные связи; также связываются с ядерными и цитоплазматическими белками. Типичный представитель — бифункциональный алкилирующий препарат цисплатин.

б. Цисплатин

(1) Показания к применению. Препарат проявляет широкий спектр активности в отношении раковых опухолей яичка, яичников и лёгкого; плоскоклеточного и переходноклеточного рака головы и шеи, шейки матки, пищевода и мочевого пузыря; также как лучевой сенсибилизатор.

(2) Применение. Препарат вводят в/в, что смягчает токсический эффект за счёт разбавления плазмой.

(3) Токсичность

(а) Часто наблюдают электролитные нарушения, включая гипомагниемию. Следует внимательно контролировать содержание Mg2+ в сыворотке крови, т.к. возможно развитие гипокальциемии и тетании, связанных со снижением уровня Mg2+ в крови.

(б) Значительные нарушения функции почек — главное противопоказание к терапии цисплатином.

(в) С большой осторожностью следует применять цисплатин в сочетании с нефротоксическими препаратами.

(г) Цисплатин вызывает дозозависимое повреждение функций канальцев почек. Также возможны подавление костномозгового кроветворения, тошнотЊ и рвота, шум в ушах, периферические невропатии.

в. Карбоплатин

(1) Показания к применению: рак яичников, мелкоклеточный рак лёгкого; прочие опухоли, чувствительные к цисплатину.

(2) Уменьшение дозы необходимо при почечной недостаточности.

(3) Токсические эффекты: подавление костномозгового кроветворения, тошнотЊ и рвота, нейротоксичность, нефротоксичность и ототоксичность (менее выражены по сравнению с цисплатином).

7. Разные препараты

а. Этопозид (VP-16-213)

(1) Механизм действия. Блокада митоза в метафазе.

(2) Показания к применению: в качестве основного компонента комбинированной химиотерапии рака яичка, нехЏджкенской лимфомы, мелкоклеточного рака лёгкого, немелкоклеточного рака лёгкого, сарком у детей, саркомы КЊпоши

(3) Токсические эффекты: умеренная лейкопения, тромбоцитопения, тошнотЊ и рвота, иногда потеря аппетита и диарея; при быстром внутривенном введении возможна преходящая гипотензия.

б. Прокарбазин

(1) Механизм действия: подавляет синтез ДНК, РНК, белка.

(2) Показания к применению: лимфогранулёматоз.

(3) Токсические эффекты

(a) Взаимодействие с другими препаратами. Поскольку прокарбазин потенциально нейротоксичен, следует соблюдать осторожность при назначении препаратов с неврологическими эффектами; слабый ингибитор моноаминооксидазы, при одновременном применении с трициклическими антидепрессантами и пищевыми продуктами с высоким содержанием тирамина (например, тёмное пиво, сыры, белое вино) возможны гипотензивные реакции. Не исключена тетурам-подобная реакция с алкоголем, местными анестетиками.

(б) Дозозависимая токсичность: появление признаков подавления костномозгового кроветворения. ТошнотЊ и рвота ослабевают к концу курса химиотерапии. У больных также можно наблюдать периферическую невропатию, сыпь и поражения ЦНС.

Е. Модификаторы биологического ответа. Их биологическая активность связана с воздействием на иммунные или неиммунные механизмы.

1. Классификация

а. Вещества, восстанавливающие, усиливающие или модифицирующие иммунологическую реактивность больного, подавляют опухолевый рост и метастазирование (например, БЦЖ, Ѓ-интерферон).

б. Клетки или клеточные продукты, проявляющие прямой цитотоксический или цитостатический эффект (например, трансплантаты костного мозга, трансфузия Т-лимфоцитов).

в. Вещества, повреждающие метастатический потенциал, вызывающие индукцию или поддерживающие опухолевую трансформацию (например, ретиноиды).

2. Наиболее эффективно местное введение БЦЖ, обеспечивающее прямой контакт с опухолевыми клетками.

а. Применение БЦЖ эффективно лишь в терапии рецидивирующего поверхностного рака мочевого пузыря. Прямое введение в мочевой пузырь и последующая трансуретральная резекция или прижигание видимой части опухоли значительно уменьшают частоту рецидивирования и снижают число больных инвазивным раком мочевого пузыря, требующих цистэктомии.

б. Токсические эффекты. Местное воспаление и развитие гриппоподобного состояния (лихорадка, общее недомогание), наблюдаемые, главным образом, в первые 24 часа после введения.

3. Гемопоэтические факторы роста — группа белков, регулирующих пролиферацию, дифференцировку, созревание и функцию клеток крови.

а. Интерлейкины-1, -3, -6 (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6) повреждают полипотентные стволовые клетки, незрелые клетки-предшественницы. Кроме того, эти вещества оказывают влияние на лимфоциты и прочие клетки.

б. Колониестимулирующие факторы. Колониестимулирующий фактор гранулоцитов, колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов, колониестимулирующий фактор макрофагов, а также эритропоэтин действуют на относительно дифференцированные клетки.

(1) Синтезируемый в почках эритропоэтин — главный регулятор эритропоэза. Внутривенное его введение приводит к заметному увеличению числа ретикулоцитов и Ht.

(a) Терапевтические показания к применению включают анемию, вызванную нефропатологией, СПИД, миелодиспластический синдром и прочие хронические заболевания.

(б) Местные эффекты. В редких случаях введение эритропоэтина вызывает повышение диастолического АД.

(2) Колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов стимулирует образование нейтрофилов, эозинофилов, гранулоцитов и моноцитов, в то время как колониестимулирующий фактор гранулоцитов стимулирует образование нейтрофилов и гранулоцитов.

(a) Терапевтические показания. Оба фактора снижают выраженность гранулоцитотоксических эффектов, вызванных химиотерапией; ускоряют восстановление после трансплантации костного мозга и помогают возобновить функции костного мозга при ятрогенной или вызванной заболеванием нейтропении. Введение сопровождает развитие кратковременного лихорадочного состояния, но у пациентов, перенесших курс химиотерапии и трансплантации костного мозга, реже возникает необходимость в антибактериальной терапии.

(б) Побочные эффекты. Колониестимулирующий фактор гранулоцитов может вызывать слабые или умеренные боли в мышцах и костях или изменения в химическом составе крови. Возможно развитие спленомегалии, продолжительных тупых головных болей, внезапного покраснения лица, дискомфорта в области грудной клетки, кожных реакций, падения АД.

4. Интерфероны — группа белков и гликопротеинов, обладающих антивирусной и антипролиферативной активностью; повышают активность Т-клеток и макрофагов; стимулируют выделение опухолеспецифичных поверхностных Аг; взаимодействуют с онкогенами и способствуют клеточной дифференцировке.

а. Два типа ?-интерферона включены в арсенал препаратов для лечения волосатоклеточного лейкоза и саркомы КЊпоши. Препараты применяют при хроническом миелоидном лейкозе, нехЏджкенских лимфомах, почечноклеточном раке, грибовидном микозе, меланоме, карциноидных опухолях и миеломе. Токсические реакции представлены гриппоподобным состоянием с лихорадкой, ознобом, недомоганием, лейкопенией и повышением показателей печёночных проб.

б. В лечении болезней злокачественного роста применяют и другие интерфероны — †-интерферон и €-интерферон.

5. Интерлейкин-2 (ИЛ-2) — лимфокин, секретируемый активированными Т-лимфоцитами (ОКТ4+), влияет на созревание (как фактор роста и дифференцировки), пролиферацию и функции Т- и В-клеток.

а. Высокие концентрации стимулируют образование популяции активированных лимфокинами цитотоксических клеток, способных лизировать опухолевые клетки. На основе введения ИЛ-2 и таких цитотоксических клеток разработаны принципы адаптивной иммунотерапии, перспективного метода лечения злокачественной меланомы.

б. Получен положительный эффект от введения ИЛ-2 в терапии метастатического почечноклеточного рака.

в. Местные эффекты. Введение ИЛ-2 может вызвать тяжёлые токсические эффекты, включая геморрагический синдром, задержку в организме жидкости, почечную недостаточность, отёк лёгких, тяжёлую неврологическую симптоматику, учащение дыхания, повышение содержания сывороточного креатинина и билирубина, анемию, тромбоцитопению, диарею, кожную сыпь и лихорадку.

6. Левамизол (декарис) стимулирует фагоцитоз и хемотаксис фагоцитов.

а. Терапевтические эффекты. Левамизол усиливает миграцию лейкоцитов, увеличивает синтез нуклеиновых кислот и белка, стимулирует функции Т-клеток, повышает цитотоксичность лимфоцитов и макрофагов. Известна уникальная способность препарата, как и другого иммуномодулятора — изопринозина (инозиплекс), имитировать активность гормонов вилочковой железы и стимулировать созревание популяций Т-лимфоцитов.

б. Показания. При совместном применении с 5-ФУ значительно уменьшает риск рецидива рака толстой кишки в стадии С.

7. Моноклональные АТ вырабатывают гибридомы, полученные путём слияния иммунных В-лимфоцитов и культуры клеток миеломы.

а. Способствуют установлению гистологического диагноза; представляют особую ценность в определении стадий лейкозов и лимфом и в дифференциальной диагностике анапластических опухолей.

б. Кратковременный эффект после введения наблюдают при лейкозе, меланоме и многих других злокачественных новообразованиях. Возможные механизмы противоопухолевой активности:

(1) иммунное разрушение опухолевых клеток, вызванное индукцией комплемент-зависимых и антителозависимых клеточных факторов;

(2) прямое подавление опухолевого роста.

в. АТ могут быть использованы вне организма для очищения культуры собственного костного мозга от единичных опухолевых клеток перед его повторным введением в организм после химиотерапии высокими дозами.

г. Возможно их использование в качестве носителей для доставки к опухоли радиоизотопов и химиопрепаратов.

д. Антиидиотипические АТ по своему строению напоминают специфичные опухолевые Аг, имеющиеся на клеточной мембране, что делает их перспективными для получения противоопухолевых вакцин.

 

Консультация онколога on-line - онколог ответит на любой Ваш вопрос об опухолях костей и других онкологических заболеваниях.

 

 

Медлайн-поиск

 

 

 
    Rambler's Top100   www.gepatit.ru